“伦敦病人”治愈实锤？柳叶刀报道全球第二例艾滋病治愈者30个月证据丨医麦猛爆料

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2020年3月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，刚刚在2020年转录病毒和机会性感染(CROI)会议上迎来艾滋病领域的重大进展，基于AAV递送的广谱中和抗体首次表现安全且持久的功效。

3月10日，该领域又传来一则好消息。Ravindra K. Gupta 团队在 The Lancet  HIV上报道了那位曾被称为全球第二例被“治愈”的艾滋病患者“伦敦病人”治疗的最新进展，这位患者的名字叫亚当·卡斯蒂列霍（Adam Castillejo）。这次，作者对患者病情改善的评估从“长期缓解”改为了“治愈”，并认为 “伦敦病人”是世界上第二例被治愈的艾滋病患者。这无疑是一则令人兴奋的消息！

“伦敦病人”Adam Castillejo（图片来源：《纽约时报》）

对于这位来自英国伦敦同时患有霍奇金淋巴瘤和艾滋病的病人的首次报道是在去年3月的Nature杂志上，当时引起了世界的广泛关注。他在2016年接受来源于CCR5-Δ32 捐赠者的造血干细胞移植后，16个月内不仅霍奇金淋巴瘤康复了，患者血液内也没有再发现艾滋病病毒。随后该患者停止服用抗逆转录病毒疗法( ΑRT )药物18个月，在该研究论文投稿前，患者接受的广泛测试都没有检测出其体内含有导致艾滋病的HIV病毒。

因此，他被称为是继“柏林病人”Timothy Ray Brown之后全球第二例被“治愈”的艾滋病患者。但在当时，Gupta也客观的表示，现在说他的艾滋病已被治愈，还是太早了；从目前来看，病情只是得到了有效的控制；团队更倾向于使用长期缓解的说法。

“柏林病人”Timothy Ray Brown （图片来源：hivplusmag.com）

重现奇迹

在此前 Nature 的文章中，研究人员只报道了停止服用 ART 药物后18个月血浆中的HIV病毒载量等结果，本次文章跟进报道了2019年3月到2020 年3月之间的进展，将时间延长到了30个月。

“伦敦病人”在分析治疗中断后29个月的临床病程（图片来源：The Lancet  HIV）

在Nature论文中检测血浆的基础上，研究人员在此次研究中特意检测了多个 HIV 潜伏库中是否存在 HIV 病毒。在新增的 12 个月期间，血浆中HIV病毒载量依旧低于检测限而无法被检测到。精液、脑脊液和穿刺组织活检中HIV病毒载量也都低于检测限，呈现阴性。此外，患者99%的免疫细胞来源于捐赠者的干细胞，这也表明干细胞移植是成功的。

同时，患者CD4细胞计数正常。HIV通过与人体细胞的CD4受体结合，进入CD4细胞从而造成破坏。CD4细胞数量是HIV感染程度的重要指标；其计数正常，表明移植过程使这类细胞有了良好的恢复——移植的抗HIV干细胞产生了新的CD4细胞，取代了患者体内原本的CD4细胞。

研究人员使用数学模型对患者的缓解概率进行模拟，如果患者身上的细胞80％来自移植，那治愈的可能性预计为98％；而如果有90％供体来源的细胞，实现“长期缓解”的概率高于 99%可能性为99％。而目前该患者嵌合率长时间稳定在 99%，所以作者根据此前“柏林病人”的治疗史认为“伦敦病人”的艾滋病已经被治愈。

“伦敦病人”长期缓解的估计概率（图片来源：Lancet HIV）

另外，尽管患者体内没有检测到活病毒感染，但在组织样本中仍然有整合的HIV-1 DNA残留物，在第一位治愈的HIV患者中也发现了该残留物。论文作者建议将它们视为所谓的“化石”，因为这些DNA残留物不太可能复制病毒，也就不会带来危害。进一步研究发现，尽管患者体内依旧存在一定量的 HIV 抗体，但这些抗体亲和力出现了明显的下降，这些证据一起证明了该患者的艾滋病已经获得临床治愈。

 CCR5：艾滋病患者的希望

艾滋病毒(HIV)感染是一种全球性流行病，影响了近3800万人。大约三分之一的新感染发生在15-24岁的人群中。仅在美国，每年就有近4万例新感染患者。HIV把人体免疫系统中最重要的CD4 T淋巴细胞作为主要攻击目标，使人体丧失免疫功能。HIV感染者要经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发展成艾滋病(AIDS)病人，因机体抵抗力极度下降会出现多种感染，后期常常发生恶性肿瘤，并发生长期消耗，以至全身衰竭而死亡。

由于艾滋病没有有效的治疗方法，人们对艾滋病的看法已经到了谈“艾”色变的地步。CCR5此前被现北京大学邓宏魁教授证明是 HIV 病毒侵入Τ细胞的主要受体，有1%的欧洲人天生携带CCR5-Δ32的突变。后来的研究发现，这种突变让他们先天对 CCR5 (R5) 嗜性 HIV 病毒免疫。从震惊世界的首例艾滋病治愈患者“柏林病人”，到近年来关于艾滋病创新治疗策略的探索中，CCR5都扮演着相当重要的作用。

CCR5坎坎坷坷的发展史

• 1996年6月20日，当时还在纽约大学做博士后的邓宏魁在 Nature 杂志发表了题为：Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1 的研究论文。这篇论文首次发现了CCR5（当时命名为CC-CKR-5），并证实CCR5是HIV病毒入侵细胞的受体，这是HIV领域里程碑式的发现，该论文被引用数高达约5000次。

• 2006年，美国HIV患者Timothy Ray Brown在德国柏林被确诊急性骨髓性白血病。他的主治医生经历多次实验后，成功找到一位对HIV病毒有抗性骨髓捐赠者（CCR5蛋白质基因突变导致HIV病毒无法入侵细胞）为其匹配。2007年，他接受CCR5基因突变的骨髓移植，移植后在治愈白血病的同时也治愈了HIV，于2009年2月12日NEJM（新英格兰医学杂志）上被报道，震惊了世界。

  Timothy Ray Brown至今已治愈超过十年时间，他是第一例也一度是全球唯一一例被彻底治愈的艾滋病患者，被称为“柏林病人”。 “柏林病人”的出现，让人类对彻底攻克艾滋病重燃希望，也让科学家对以CCR5基因为突破口来治疗艾滋病充满希望。

• 2018年11月26日，贺建奎事件发生（CRISPR基因编辑技术在人类受精卵上删除CCR5基因，旨在希望出生的被编辑的婴儿拥有对艾滋病的免疫能力），顿时引起广泛讨论。此次“伦敦病人”论文的作者Dimitra Peppa表示：“这项结果为未来利用CCR5基因治愈HIV的研究提供了借鉴意义，伦敦和柏林病人就是在基因编辑之外，利用CCR5基因进行治疗的案例。当然，在把CCR5基因当做一种有效的HIV治疗手段之前，对于进一步的基因编辑研究，还有许多伦理和技术上的障碍尚待克服。”

• 2019年2月，国际顶尖学术期刊Cell 发表一篇题为CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury 的研究论文。文章称，CCR5除了作为 HIV 病毒进入细胞的受体，还起到了抑制记忆和突触连接的作用，小鼠实验表明，敲除CCR5基因，不仅可以使小鼠更聪明，而且还能改善中风后的大脑恢复问题。但论文作者强调，敲除CCR5基因对人类的影响目前还无法预测。

• 2019年3月，“伦敦病人”在Nature杂志上被报道，他与“柏林病人”采用的相同的策略。

• 2019年6月3日，加州大学伯克利分校Rasmus Nielsen及Xinzhu Wei在顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志发表题为：CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans 的研究论文，表明CCR5-∆32的纯和突变是有害的。针对这一发现，Nature发表的题为：Gene edits to ‘CRISPR babies’ might have shortened their life expectancy 的评论文章，称对'CRISPR基因婴儿'的CCR5基因编辑，可能缩短了她们的预期寿命。

  戏剧性的是，几个月后，这篇 Nature Medicine 论文接连遭到质疑，数据无法重复。意识到数据出错的作者申请撤回该论文，2019年10月8日，Nature Medicine 杂志正式撤回该论文。2019年12月24日，包括该文原作者在内的研究人员在重新分析数据发现错误后再次在 Nature Medicine 发表了题为 No statistical evidence for an effect of CCR5-∆32 on lifespan in the UK Biobank cohort 的文章，声明没有证据表明 CCR5-∆32 突变会影响携带者的寿命，为相关研究扫清了部分障碍。

• 中国科学家邓宏魁团队作为20世纪90年代发现CCR5在HIV中重要性的团队之一，表示希望能模仿“柏林病人”。然而CCR5基因突变很少见，实际上在中国不存在这样的突变，于是他们决定尝试编辑该基因。并于2019年9月12日，NEJM(新英格兰医学杂志)在线发表了一项利用CRISPR-Cas9基因编辑技术编辑成体造血干细胞的CCR5基因（不会对其他组织器官及生殖系统产生影响），用于一名艾滋病和急性淋巴细胞白血病的27岁男性身上。该工作初步证明了基因编辑的成体造血干细胞移植的可行性和在人体内的可行性和安全性。

 期待更长期的观察

文章作者Ravindra K. Gupta 警告说：“需要注意的是，这种治疗方法风险很高，而且仅仅是对于患有危及生命的血液恶性肿瘤的HIV感染者的最后一种治疗手段。”目前，大多数HIV患者都可以用现有疗法来控制病毒，并有可能度过长寿、健康的一生，因此，对于那些正在接受成功的抗逆转录病毒治疗的HIV患者来说，这不是一种可以普遍使用的疗法。

同时作者还指出，“伦敦病人”仍然需要接受持续的检查与观测，但次数要少得多，以监测病毒是否再次出现。

我们为“伦敦病人”目前的治疗效果感到兴奋，此次论文也再次证明了利用 CCR5突变的造血干细胞移植治疗艾滋病的可能，也为今后相关疗法的临床实施提供了经验和指引。而关于“伦敦病人”是否彻底被治愈了，我们也期待能出现像“柏林病人”那样更长期的数据。至少，目前的数据，为部分饱受艾滋病痛苦的患者带来了治愈的希望！

参考出处：

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/tl-tlh030920.php

https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30069-2/fulltext#

https://www.sciencemag.org/news/2019/03/has-second-person-hiv-been-cured

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